克唑替尼耐药机制及治疗策略

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— 原创文//id4hehe 肺癌是全球及我国发病率和致死率最高的疾病。由于空气污染等问题的日趋严重，目前我国肺癌新发病率已居全球肺癌发病率和死亡率的第一位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌最为常见的组织学类型，约占总体的80% -85%。

治疗这种疾病具有代表性的靶向药物是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)。这些T K I s可以使带有EGFR突变和ALK融合基因的非小细胞肺癌患者获得很好的疗效。但这些靶向药物目前最让人头疼的是几乎所有的TKIs在初始治疗后9~12个月都会出现耐药问题。临床发现ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因突变存在多种癌症中。从非常罕见的癌症，如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤等到较为普遍的卵巢癌、乳腺癌、淋巴癌、非小细胞肺癌等等。突变形式也是多种的，包括基因融合，点突变及表达过量。在ALK基因突变中，ALK基因发生重排与其他基因融合在肺癌中最常见。当然，在所有突变中频率最高的还是EGFR基因突变。

 克唑替尼是一种口服型小分子ATP竞争性的ALK抑制剂，它可以抑制c-Met激酶，破坏c-Met的信号转导通路，进而抑制ALK融合基因，达到抑制肿瘤细胞生长的效果。ALK融合基因在非小细胞肺癌患者中的突变频率约为3%-7%，其中不吸烟的年轻腺癌患者居多（不抽烟真的很重要！）。这个基因突变通常与EGFR或KRAS突变相排斥。使用克唑替尼治疗这类亚型NSCLC患者，其治疗客观缓解率(ORR)达60%，无进展生存期(PFS)达8个月-10个月，总生存期(OS)均显著延长。

克唑替尼的耐药机制

克唑替尼是继EGFR-TKI类药物用于治疗EGFR突变的NSCLC靶向药物后又一重要的小分子靶向抑制剂，它对带有ALK融合基因阳性的NSCLC患者有非常好的临床效果。但是，由于多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用。目前，出现的色瑞替尼等二代ALK抑制剂等药物，虽然可以克服部分一代ALK TKIs的耐药问题。但解决耐药问题的最佳方法还有待科学家们对肿瘤异质性进行更深一步的研究。

导致克唑替尼产生耐药的原因总体来说有以下几种：

ALK继发性耐药突变　　ALK基因突变的非小细胞肺癌患者发生继发性耐药问题，约37%属于ALK继发性耐药突变。这其中又分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增 (9%)。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制，其突变种类包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。其中数量上微占优势的是L1196M。目前发现如患者发生耐药后，其ALK基因发生第二次突变的类型可会包括一种或多种突变形式。在克唑替尼耐药的患者中发现了在ALK激酶区有二次突变的情况发生，而且在相关体外实验中也证实了这些突变是导致肿瘤细胞出现耐药的原因。当然也有好消息，在出现耐药情况下，如果是ALK融合基因激酶区突变或拷贝数扩增时，ALK信号通路有可能会被保留，并在之后的治疗中发挥一定的作用。这时使用第二代ALK抑制剂也许能够克服这些机制引起的继发性耐药问题。因此，这类突变也被称为ALK占优势的耐药。另外也有一些好消息的例子，一名间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的转移性肺癌患者，因为ALK激酶域突变1156 (C1156Y)对克唑替尼产生了耐药。但对一种第三代ALK抑制剂有反应。当她的肿瘤复发时，通过测序发现除C1156Y突变外还有另一个ALK域也发生了突变——L1198F突变。这个突变导致了对患者对第三代ALK抑制剂耐药。但反而增强了与克唑替尼的结合，使对克唑替尼复敏。这位患者再次接受了克唑替尼的治疗，她的肿瘤相关症状及肝衰竭问题也随之解决。驱动基因的转换ALK基因突变的肿瘤细胞主要靠通过ALK及其下游的信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移，当使用克唑替尼阻断该信号通路时，由于信号无法传导，这时，肿瘤细胞也许会激活其他的驱动基因及其相关信号通路来取代ALK基因，从而导致耐药的情况发生。这种类型的耐药，我们又称为ALK不占优势的耐药。当ALK基因被抑制时，最常被肿瘤细胞转换的驱动基因为EGFR、KRAS等。在相关研究中发现，如有EGFR磷酸化显性发生，可以通过抑制EGFR磷酸化来恢复克唑替尼的敏感性。肿瘤异质性非小细胞肺癌是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。尽管通过分子生物学的技术发展我们已经针对这种疾病从组织病理、分子遗传或是单细胞水平方面都有了进一步认识。但由于肿瘤这种疾病对人类目前的认知水平来说还是太过复杂，我们研究了很多发生耐药情况的患者，发现肿瘤异质性的存在非常复杂。一个病人单在ALK激酶区就有可能同时发生几种突变形式，也有可能同时发生拷贝数扩增和点突变。对于非小细胞肺癌患者而言，在不同时间和不同空间中，肿瘤细胞可能存在不同的驱动基因[2]突变。一个小的肿瘤组织内就有可能有多种突变存在，而对于人体，这样一小块组织是否又能代表整个人体呢？目前的检查对于肿瘤异常复杂的异质性而言，显得有些束手无策。要彻底解决耐药问题，首先需要更多地了解肿瘤异质性起源的问题。

克唑替尼耐药后的治疗策略

二代ALK抑制剂

第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大的不同，因而能够抑制ALK 继发性耐药突变。临床前研究也已经证实，第二代ALK抑制剂不仅对存在ALK 融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对已经鉴定出来的多种ALK激酶区耐药突变均具有活性。这些药物包括: 艾乐替尼Alectinib(CH5424802)、色瑞替尼Ceritinib(LDK-378)和AP26113。AlectinibAlectini是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。在美国，食品与药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)已经批准Alectinib用于克唑替尼治疗后发生进展的ALK基因突变的非小细胞肺癌患者的治疗，并授予该药突破性治疗的称号。Ceritinib Ceritinib是瑞士诺华公司研发的二代ALK抑制剂。其体外研究表明：Ceitinib对ALK基因突变中表达突变C1156Y的肿瘤细胞均具有良好的活性。最常见的不良反应为恶心、腹泻、呕吐和乏力，患者耐受性较好。目Ceitinib已经被FDA批准用于进行多项II期和III期的临床研究。AP26113AP26113是一种新型针对ALK/EGFR基因突变双重抑制剂，可强效抑制ALK 基因突变中得L1196M突变和EGFR 基因突变中得T790M突变。最常见的不良反应为腹泻。第二代ALK抑制剂对于仍依赖于ALK信号通路的ALK激酶区耐药突变算是最佳的选择。

联合其它酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

在ALK基因发生突变的非小细胞肺癌患者中，有5%-8%的ALK突变细胞并存有EGFR突变。也有3.9%的EGFR突变患者合并A LK融合。对于这些患者，联合使用EGFR和ALK TKI相对于单独使用任何一种TKI 可以起到更好的抑制效果。但是目前该结论尚缺乏相关大型临床数据的支持。

联合化疗

EGFR突变的非小细胞肺癌患者如使用EGFR-TKI出现耐药后，如立即停止EGFR-TKI会导致爆发性进展。出现这种情况的的可能原因是当患者停止EGFR-TKI相关药物后，可导致对EGFR-TKI敏感的细胞再次快速增值，导致肿瘤爆发性生长。这个道理在克唑替尼的使用上也有类似的过程。当然，对于在化疗的同时是否需继续使用克唑替尼，目前还未有确切达安。

继续克唑替尼治疗

当靶向药物出现耐药后，有相关观点认为这种耐药并不完全。当疾病发生进展时，仍有部分肿瘤细胞能够被靶向药物继续抑制。对肿瘤驱动基因发生突变的非小细胞肺癌患者，在选择更改治疗方案之前，需要思考耐药模式，以防止停用药物后，出现疾病爆发性进展。

名词解释：1、继发性耐药：相关基因二次突变导致的耐药为继发性耐药。在肿瘤治疗时，“耐药”一词经常作为“疾病进展”的同义词来使用。2、驱动基因：与肿瘤发生发展相关的重要基因参考文献：[1] Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol, 2012, 13(10): 1011-1019.[2] Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers. Sci Transl Med, 2012, 4(120): 120ra17.[3] Shaw AT et al, N Engl J Med. 2016 Jan 7;374(1):54-61.

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